，拜占庭低级军官福卡斯杀死莫里斯，篡夺大位。库斯鲁二世借着帮义父复仇的名义挥军攻打拜占庭。波斯军队势如破竹，拜占庭国势崩颓。公元610年，福卡斯的女婿克里斯普斯建议召迦太基总督希拉克略率兵勤王，福卡斯当即允准，不料希拉克略一进入君士坦丁堡，就发动政变，斩掉了福卡斯的脑袋，自立为皇帝。
希拉克略称帝后，提出与波斯议和。库斯鲁二世不允，继续进兵，公元613年，打下大马士革，洗劫安条克，公元614年攻陷圣城耶路撒冷，大肆烧杀抢掠。连基督教的镇教之宝——钉死耶稣的十字架真品也被他掳走。
公元615年，波斯军进抵博斯普鲁斯海峡，公元619年，波斯军队又征服了埃及。至此萨珊波斯的辉煌达到了前所未有的顶峰。然而，公元620年，希拉克略十年生聚，击败了波斯的海陆大军，开始反攻。同时西突厥的统叶护可汗也与希拉克略会盟，率军攻入波斯。公元627年，希拉克略攻入波斯本土，一路势如破竹，直抵泰西封。
公元628年，库斯鲁二世的长子希鲁耶发动政变，罢黜了库斯鲁二世，将其秘密处死。希鲁耶继任波斯皇帝，史称卡瓦德二世。卡瓦德二世请求与拜占庭议和，赔款割地，希拉克略退兵。
拜占庭退兵后，卡瓦德二世对皇室发动大屠杀，几乎将所有的王子与公主斩尽杀绝，但他仅仅当了半年皇帝，就身患恶疾，一命呜呼。权臣沙赫?贝拉兹扶持其七岁的儿子继任皇帝，史称阿达希尔三世，不久后又废黜。
沙赫?贝拉兹风光没几天，库斯鲁二世的女儿布朗公主，设计绞死了他，自己继任女王，但不久后又被废，俾路支二世、霍尔莫兹德五世、霍尔莫兹德六世……在库斯鲁二世死后的三年中，九位短命帝王接连上台，又接连断头。整个波斯陷入末世的混乱中，直到二十一岁的伊嗣侯上台，史称伊嗣侯三世，波斯才渐渐安定。
但这只是萨珊波斯的回光返照，因为它最可怕的敌人，阿拉伯人从沙漠中崛起了。
公元636年，阿拉伯军队在卡迪西亚会战中彻底击溃波斯军队，第二年攻入泰西封，伊嗣侯三世出逃。在其率领下，萨珊波斯又顽强地抵抗了十五年。
公元647年，伊嗣侯三世写信向大唐求援。李世民拒绝出兵，回复说：“国君相救，理固然已。然朕自贵大使之口，得闻阿剌伯族为何等人，其风俗，其信仰，其首领之品格，皆甚详尽。人民如斯之忠信，首领如斯之才能，焉有不胜之理。尔其慎修德谨行，以博彼等之欢。